Longevity: i fattori responsabili dell’invecchiamento

A cura di Riccardo Colangelo

Riprendiamo il discorso longevità e fattori che determinano l’invecchiamento. Ci eravamo lasciati parlando di instabilità genomica e logoramento dei telomeri.

Altri due tratti distintivi del processo d’invecchiamento riguardano le cosiddette alterazioni epigenetiche e la senescenza cellulare.

Alterazioni epigenetiche

L’essere umano ha una velocità di invecchiamento che dipende dal genere (le donne tendono a vivere più a lungo degli uomini), dallo stile di vita (sedentarietà, alimentazione, fumo, ritmi lavorativi), e dalla sua relazione con molti altri fattori ambientali. 

Esiste un contributo genetico alla longevità, ma si stima che l’influenza di fattori non genetici sull’invecchiamento sia superiore al 70% (link longevity-1). Ad esempio, alcuni marcatori molecolari dell’età, come la lunghezza dei telomeri, sono sensibili alle alterazioni epigenetiche: si tratta di eventi che descrivono i cambiamenti nel fenotipo che non sono basati su cambiamenti nel genotipo. 

Tentiamo di chiarire, perché detta così…

Abbiamo visto come l’instabilità del genoma può causare cascate di criticità. 

La stabilità di un organismo pluricellulare complesso come quello umano dipende dall’esistenza di meccanismi di controllo dell’espressione dei suoi geni, che spesso agiscono silenziando o attivando particolari geni e determinando, quindi, lo sviluppo e la progressione di numerose patologie umane legate all’età, come il cancro, la neurodegenerazione, la sindrome metabolica e le malattie ossee.

A differenza delle mutazioni nella sequenza del DNA, le modificazioni epigenetiche possono essere reversibili e, anche, ereditabili.

L’epigenoma cambia tanto nel corso dello sviluppo dell’organismo quanto in risposta alle condizioni e agli stimoli ambientali: nutrizione, stile di vita, esposizione a sostanze tossiche (metalli come cadmio, arsenico e mercurio o inquinanti atmosferici come nerofumo e benzene) sono solo alcuni dei fattori che possono lasciare un’impronta epigenetica che condiziona la salute dell’individuo e dei suoi discendenti.

L’epigenetica può, quindi, essere considerata un trait d’union tra l’ambiente (e tutti gli stimoli che riceviamo da esso) e la genetica. 

Le modificazioni epigenetiche più note sono la metilazione e acetilazione del DNA e le modificazioni post-trascrizionali degli istoni, proteine il cui ruolo fondamentale è organizzare il DNA, compattandolo in maniera ordinata, in modo tale da consentire alle cellule di conservarlo in un volume ristretto come quello del nucleo. 

Tutte queste modifiche essenzialmente legano un particolare gruppo chimico alla molecola considerata, grazie all’azione di alcuni enzimi influendo sulla sua struttura e sulla sua funzione, facilitando la trascrizione di un gene, la sua inibizione o altri importanti meccanismi. 

La metilazione del DNA e la modificazione degli istoni hanno ruoli diversi nel silenziamento o meno del genoma. Mentre la metilazione del DNA rappresenta un segno di silenziamento molto stabile, che viene raramente invertito, le modifiche degli istoni portano principalmente ad attivazione e repressione transitoria e reversibile. In genere, queste modifiche possono rimanere persistenti durante le successive divisioni cellulari per il resto della vita della cellula e possono durare anche per più generazioni, e quindi essere trasmesse anche alle generazioni future.

Le modificazioni epigenetiche svolgono un ruolo fondamentale nell’espressione genica.

Anche se molti dei cambiamenti epigenetici che si verificano durante l’invecchiamento sono stocastici (dovuti al caso) e portano ad un fenomeno denominato deriva epigenetica (epigenetic drift), le alterazioni epigenetiche e, quindi, l’espressione o il silenziamento di particolari geni sono state associate all’invecchiamento e alle principali patologie ad esso correlate. 

Conoscere questi fattori e la possibilità che alcuni comportamenti siano responsabili di come e quanto invecchiamo ci permette di guidare l’invecchiamento verso la migliore strada possibile.